春節(jié)過后，新冠疫情突然在國(guó)內(nèi)“消失”了。近日，流感更已經(jīng)取代新冠，成為公眾最關(guān)心的疾病。
在對(duì)新冠病毒感染實(shí)施“乙類乙管”的當(dāng)下，世界范圍內(nèi)共有50多種新冠疫苗獲批，還有數(shù)百種疫苗處于臨床試驗(yàn)階段，市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)極為激烈[1]。
在醫(yī)學(xué)界，有關(guān)新冠的討論與爭(zhēng)辯也未結(jié)束。新冠病毒會(huì)發(fā)生怎樣的變異？疫情是否還會(huì)卷土重來(lái)？還要不要打疫苗？二價(jià)疫苗是否更有效？圍繞種種話題，各大醫(yī)學(xué)頂刊接連發(fā)文，列數(shù)據(jù)、擺觀點(diǎn)，唇槍筆戰(zhàn)，熱鬧非凡。
“過氣”的新冠疫苗，仍在不斷升級(jí)
北京時(shí)間3月2日，《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》（NEJM）在線發(fā)表了中國(guó)科學(xué)院微生物研究所高福院士團(tuán)隊(duì)研發(fā)的蛋白亞單位新冠疫苗ZF2001更新版——異型嵌合RBD二聚體（delta-BA.1 RBD和delta-BA.2 RBD）疫苗（二價(jià)疫苗）小鼠實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)。結(jié)果顯示，相對(duì)于原始毒株同源二聚體、原始毒株-beta異源二聚體，升級(jí)后的二價(jià)疫苗對(duì)近期流行的BF.7、BQ.1、BQ.1.1和XBB毒株具有更強(qiáng)的中和活性。
除了二價(jià)疫苗的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果外，該文章還介紹了現(xiàn)行的三種國(guó)產(chǎn)疫苗接種方案對(duì)不同新冠毒株的中和活性。研究共納入54例受試者，年齡范圍為18歲~59歲，分為三組，分別接種三劑ZF2001疫苗（ZF2001組）、三劑滅活疫苗（滅活疫苗組）或者兩劑滅活疫苗+一劑ZF2001加強(qiáng)針（異源加強(qiáng)組）。
研究者提取受試者血清樣本，進(jìn)行假病毒中和實(shí)驗(yàn)。遺憾的是，近期流行的奧密克戎變異亞株（尤其是BQ.1、BQ.1.1和XBB）對(duì)這三種疫苗接種方案誘導(dǎo)產(chǎn)生的體液免疫都具有很強(qiáng)的抵抗力。因此，研究者呼吁，為了更好保護(hù)人群、控制疫情，有必要對(duì)現(xiàn)有的新冠疫苗進(jìn)行“更新?lián)Q代”。
高福院士團(tuán)隊(duì)對(duì)ZF2001疫苗中的同型RBD二聚體免疫原進(jìn)行改造升級(jí)，設(shè)計(jì)出了兩種新的異型嵌合RBD二聚體用于候選疫苗，分別為delta-BA.1 RBD和delta-BA.2 RBD。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)里，它們對(duì)多種新冠變異毒株產(chǎn)生了廣泛應(yīng)答，誘導(dǎo)產(chǎn)生的抗體對(duì)早期流行毒株和奧密克戎亞變異株的中和作用相似。
在該實(shí)驗(yàn)中，研究者還對(duì)BA.2 RBD同源二聚體的中和能力進(jìn)行了評(píng)估，從已公開的數(shù)據(jù)來(lái)看，BA.2單價(jià)疫苗針對(duì)BQ.1和BQ.1.1的中和GMT約為103；針對(duì)XBB的中和活性為393，與兩種候選二價(jià)疫苗水平相當(dāng)。
研究者稱，兩種候選二價(jià)疫苗“對(duì)新出現(xiàn)的奧密克戎亞變異株具有很強(qiáng)的中和活性”。目前他們正對(duì)delta-BA.1 RBD二聚體疫苗（ZF2202）的臨床數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。
人和小鼠血清樣本中，疫苗誘導(dǎo)產(chǎn)生的抗SARS-CoV-2變異株中和抗體（圖源：NEJM）
翌日，NEJM又發(fā)布了一項(xiàng)輝瑞二價(jià)BA.4-BA.5 mRNA疫苗誘導(dǎo)人血清產(chǎn)生抗體對(duì)新型奧密克戎亞變異株的中和活性實(shí)驗(yàn)，其結(jié)果顯示，無(wú)論受試者既往是否有新冠感染史，使用二價(jià)疫苗作為第四次加強(qiáng)劑后，血清抗體對(duì)BA.4.6、BQ.1.1、XBB.1、BA2.75.2等變異株的中和能力都強(qiáng)于使用原始單價(jià)mRNA疫苗的受試者，表明二價(jià)疫苗比原始疫苗更具免疫原性，對(duì)新型奧密克戎亞變異株的反應(yīng)更加廣泛。研究者認(rèn)為，這些數(shù)據(jù)“支持當(dāng)前二價(jià)疫苗的使用”[3]。
二價(jià)疫苗是否應(yīng)大范圍推廣？FDA專家吵起來(lái)了
在國(guó)外，二價(jià)疫苗研發(fā)、上市、推廣的步伐早于國(guó)內(nèi)，但針對(duì)二價(jià)疫苗的防護(hù)力與適用人群等問題的爭(zhēng)議也一直持續(xù)至今，目前仍然未有定論。就在高福院士團(tuán)隊(duì)發(fā)布二價(jià)疫苗動(dòng)物實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的前一天，NEJM還刊出了FDA主任和FDA負(fù)責(zé)疫苗審批的生物制品評(píng)價(jià)與研究中心（CBER）主任的來(lái)信，對(duì)今年年初其同事——FDA疫苗及相關(guān)生物制品咨詢委員會(huì)成員Paul Offit發(fā)布的“警示”做出反駁[4]。他們討論的議題，正是眼下新冠疫苗中的當(dāng)紅炸子雞——“二價(jià)疫苗”。
Paul Offit曾表示，二價(jià)疫苗加強(qiáng)劑僅應(yīng)在“老年人、因患多種合并癥而重癥風(fēng)險(xiǎn)高的人群以及免疫功能低下人群”中推廣，旗幟鮮明地反對(duì)健康年輕人接種新冠加強(qiáng)劑。他的觀點(diǎn)主要基于哥倫比亞大學(xué)醫(yī)學(xué)院何大一團(tuán)隊(duì)與哈佛醫(yī)學(xué)院附屬Beth Israel Deaconess醫(yī)學(xué)中心Dan Barouch團(tuán)隊(duì)的兩項(xiàng)研究。這兩項(xiàng)研究均表明，二價(jià)疫苗加強(qiáng)劑并未產(chǎn)生比單價(jià)疫苗加強(qiáng)劑更強(qiáng)的中和抗體應(yīng)答。
而在來(lái)信中，兩位FDA主任稱，Paul Offit忽略了一些“關(guān)鍵證據(jù)”。他們指出，Davis-Gardner及其同事的一項(xiàng)研究表明，二價(jià)加強(qiáng)劑對(duì)新變異株（包括BQ.1.1和XBB）的免疫原性高于單價(jià)加強(qiáng)劑。此外，還有幾項(xiàng)研究表明，二價(jià)加強(qiáng)劑在臨床上可有效降低各年齡段的有癥狀新冠感染的發(fā)病率、住院率和死亡率，包括接種過疫苗的18~49歲人群。加上疫苗的良好安全性，這些證據(jù)均支持，二價(jià)加強(qiáng)劑應(yīng)“作為一項(xiàng)重要的公共衛(wèi)生干預(yù)措施”，在更大范圍的普通人群里進(jìn)行推廣。
對(duì)于同行的反駁，Paul Offit回應(yīng)稱，雖然在Davis-Gardner等開展的研究中，二價(jià)疫苗誘導(dǎo)產(chǎn)生的抗BA.1.1和XBB.1中和抗體水平分別是單價(jià)加強(qiáng)劑的1.5倍和2.6倍，但這些增幅“不太可能具有臨床意義”。另外，鑒于二價(jià)加強(qiáng)劑對(duì)住院的防護(hù)力僅限于65歲以上的老年人，他仍然堅(jiān)持自己的觀點(diǎn)，認(rèn)為二價(jià)加強(qiáng)劑的目標(biāo)人群應(yīng)該是老年人、免疫功能低下者、孕婦等住院風(fēng)險(xiǎn)高的群體。
除了疫苗類型、接種人群外，疫苗接種時(shí)機(jī)也是備受FDA關(guān)注的焦點(diǎn)。2月，F(xiàn)DA發(fā)布“簡(jiǎn)化新冠疫苗接種的最新提議”，稱未來(lái)或像流感疫苗那樣，每年更新一次新冠疫苗并推廣接種。據(jù)報(bào)道，F(xiàn)DA將于今年五六月間開會(huì)，就前述建議投票表決，以決定具體執(zhí)行方式（新冠疫苗“一年一針”尚有爭(zhēng)議，中國(guó)要跟進(jìn)嗎？）。
然而，官方對(duì)疫苗接種的模棱兩可和偶爾的自相矛盾引發(fā)了部分臨床工作者及科研工作者的擔(dān)憂。3月2日，《柳葉刀》在線發(fā)文，介紹了新冠疫情爆發(fā)后在美國(guó)愈演愈烈的反疫苗行動(dòng)[5]。作者指出，政府當(dāng)局發(fā)布的新冠疫苗接種指導(dǎo)往往是“多變的（variable）”、“難以解釋的（difficult-to-interpret）”。相對(duì)而言，反疫苗行動(dòng)者的言論雖然包含大量虛假信息和刻意誤導(dǎo)，但因其訴求直接了當(dāng)，能有效吸引公眾注意力，煽動(dòng)公眾情緒。這無(wú)疑為政府疫苗政策的推行帶來(lái)了一定挑戰(zhàn)。
推進(jìn)新冠疫苗迭代升級(jí)仍是全球共識(shí)
雖然疫苗如何接種還存在大量爭(zhēng)議，但新變異株疫苗研發(fā)的緊迫性與必要性，卻仍然得到了一致認(rèn)同。2月，WHO更新了新冠變異株疫苗的良好實(shí)踐聲明[7]。在該聲明中，WHO指出，為了應(yīng)對(duì)未來(lái)新冠的不斷變異，甚至其他冠狀病毒的流行風(fēng)險(xiǎn)，“目前迫切需要”廣譜新冠疫苗和廣譜冠狀病毒疫苗，以及能更有效防護(hù)感染及病毒傳播的疫苗。
無(wú)論是單價(jià)疫苗，還是二價(jià)疫苗，始終面臨著先有變異、后有疫苗，也就是疫苗更新相對(duì)于病毒變異總是“落后一步”的窘境。為解決這一難題，一些科學(xué)家另辟蹊徑，開始研制“下一代”疫苗，希望其效力不僅可以覆蓋未來(lái)的新冠病毒變異株，甚至包括其他冠狀病毒。
如美國(guó)有幾個(gè)研究團(tuán)隊(duì)正在研發(fā)“馬賽克”疫苗，即在納米顆粒上裝置新冠病毒和同一家族的冠狀病毒的多個(gè)RBD，以供B細(xì)胞識(shí)別，產(chǎn)生“豐富的抗體”。還有生物公司放棄了刺突蛋白這一經(jīng)典免疫原，轉(zhuǎn)向其他在不同病毒變異株里差異更小的病毒蛋白質(zhì)，并通過三期臨床試驗(yàn)證實(shí)了其安全性及有效性。自復(fù)制RNA疫苗、納米顆粒蛋白疫苗、鼻腔吸入式疫苗等新型疫苗的研發(fā)同樣如火如荼。
在國(guó)內(nèi)，全國(guó)新型冠狀病毒感染疫情最新情況顯示，自2022年12月1日至2023年3月2日，全國(guó)共報(bào)送20551例本土病例新冠病毒基因組有效序列，共發(fā)現(xiàn)本土重點(diǎn)關(guān)注變異株30例[7]。
3月5日上午，國(guó)務(wù)院總理李克強(qiáng)在作政府工作報(bào)告時(shí)指出，當(dāng)前我國(guó)疫情防控已進(jìn)入“乙類乙管”常態(tài)化防控階段，要更加科學(xué)、精準(zhǔn)、高效做好防控工作，圍繞保健康、防重癥，重點(diǎn)做好老年人、兒童、患基礎(chǔ)性疾病群體的疫情防控和醫(yī)療救治，推進(jìn)疫苗迭代升級(jí)和新藥研制，切實(shí)保障群眾就醫(yī)用藥需求，守護(hù)好人民生命安全和身體健康。
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