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新冠特效藥能改變疫情走向嗎？
如果真實(shí)世界的結(jié)果與臨床試驗(yàn)一致，molnupiravir和Paxlovid這類藥物或許能改變疫情走向。
抗病毒藥物的旺季來(lái)了。在一個(gè)月多一點(diǎn)的時(shí)間里，兩種針對(duì)COVID-19的抗病毒藥物陸續(xù)被證明能降低住院率和死亡率，前提是在感染后及時(shí)服用。
11月4日，molnupiravir首次在英國(guó)獲批——該藥物由美國(guó)新澤西州的默克（Merck）公司以及佛羅里達(dá)州的Ridgeback Biotherapeutics公司共同研制。就在差不多一個(gè)月前，兩家公司宣布其抗病毒藥物——計(jì)劃使用商標(biāo)名Lagevrio——能將輕度或中度COVID-19患者的住院風(fēng)險(xiǎn)降低一半。該藥物在英國(guó)獲批的第二天，美國(guó)紐約市的輝瑞公司宣布，其抗病毒藥物Paxlovid能將住院率降低89%。
感染新冠病毒后盡快服用抗病毒藥物molnupiravir和Paxlovid治療，可以降低COVID-19住院率。來(lái)源：Sergei Supinsky/AFP via Getty
如果真實(shí)世界的結(jié)果與此一致，這兩種藥物就有望扭轉(zhuǎn)疫情的發(fā)展。之前針對(duì)COVID-19的抗病毒療法不僅昂貴，而且需要在醫(yī)院給藥。這次的新藥物都是小分子藥物，在家就能服用。“生產(chǎn)起來(lái)也更便宜?！彼幤穼＠?span style="color:#888888;">（Medicines Patent Pool）
組織的執(zhí)行主任Charles Gore說(shuō)。藥品專利池是一個(gè)受聯(lián)合國(guó)支持的組織，總部位于瑞士日內(nèi)瓦，致力于增加藥物的可及性?！皩?duì)于疫苗覆蓋率不足的全球大部分地區(qū)來(lái)說(shuō)，這真是天賜良藥?！?
不過(guò)，藥物上市后的效果究竟如何，以及它們能否在最需要它們的地方方便使用，對(duì)于這些問(wèn)題還有很多未知。此文中，《自然》將解讀決定這兩種新的抗病毒藥物如何改變疫情走向的五大關(guān)鍵因素。
新的抗病毒藥物療效如何？
新聞稿顯示，在COVID-19感染后盡快服用，兩種藥物就能大幅削減住院率，并有望大幅削減死亡率。但在完整的臨床試驗(yàn)報(bào)告發(fā)表前，一些關(guān)鍵細(xì)節(jié)仍然缺失。
研究人員想要了解受試者的年齡和族裔，以及他們本身患有的其他疾病，匹茲堡大學(xué)醫(yī)學(xué)中心的傳染病專家John Mellors說(shuō)。
抗病毒藥物只有在感染后盡早服用，才能有效發(fā)揮作用。因此，Mellors還想知道兩種藥物在臨床試驗(yàn)中的給藥時(shí)間，以及不同給藥時(shí)間與治療效力之間的關(guān)系。這一信息能提示治療窗口何時(shí)關(guān)閉。兩個(gè)試驗(yàn)的入組人數(shù)都不足以就藥物的防死亡能力得出決定性結(jié)論，但治療組中未出現(xiàn)死亡病例。
研究人員還想從這次和今后的試驗(yàn)中尋找可以證明這兩種藥物能影響新冠病毒傳播或是能在病毒暴露后防止發(fā)病的線索。
如果確實(shí)有這些作用，疫苗和抗病毒藥物的結(jié)合或能成為防控疫情的利器，首爾國(guó)際疫苗研究所所長(zhǎng)Jerome Kim說(shuō)。舉個(gè)例子，假如某個(gè)區(qū)域出現(xiàn)了一種令人擔(dān)憂的冠狀病毒變異株，我們就能給最有可能感染的人群提供抗病毒藥物來(lái)增補(bǔ)疫苗提供的免疫力。這樣就能鉗制住新冠病毒，遏制其傳播?！斑@為我們防控疫情的方式打開(kāi)了新的可能性，”Kim說(shuō)，“其影響力非同小可。”
這些藥物安全嗎？
根據(jù)輝瑞和默克的報(bào)告，受試者對(duì)它們的抗病毒藥物耐受良好，潛在副作用非常小。但這兩種藥物的性質(zhì)可能會(huì)對(duì)用藥對(duì)象作出一定限制。
molnupiravir的作用方式是在病毒復(fù)制期間將突變引入病毒基因組。該藥物的一種代謝物會(huì)被RNA依賴性RNA聚合酶（一種病毒酶）識(shí)別，并整合到病毒的基因組中，這會(huì)導(dǎo)致各種錯(cuò)誤產(chǎn)生，讓病毒無(wú)法存活。
人類細(xì)胞的基因組由DNA而不是RNA組成，但在實(shí)驗(yàn)室開(kāi)展的一些實(shí)驗(yàn)顯示，molnupiravir也可能在人類DNA中造成突變[1]。
molnupiravir的整個(gè)療程只需5天。但監(jiān)管機(jī)構(gòu)可能會(huì)很謹(jǐn)慎，尤其是給孕婦的治療，Kim說(shuō)，“考慮到潛在風(fēng)險(xiǎn)，這種抗病毒藥物可能會(huì)有一些使用警告。”
Paxlovid的作用方式是抑制一種酶，這種酶能幫助一些病毒蛋白成為其最終的功能性形態(tài)。Paxlovid其實(shí)是一種抗病毒藥物和利托那韋（ritonavir）的聯(lián)合制劑，利托那韋這種藥物能防止另一種抗病毒藥物在讓新冠病毒失活前被肝臟中的酶分解。一些艾滋病（HIV）的雞尾酒療法中也有利托那韋，它能影響身體代謝某些藥物的方式。但很多藥物不能與利托那韋聯(lián)用，包括一些用來(lái)治療心臟病、抑制免疫系統(tǒng)和鎮(zhèn)痛的藥物。
這意味著許多人可能不耐受Paxlovid和利托那韋聯(lián)用，但Mellors也指出，這種抗病毒藥物的療程只有幾天，而且醫(yī)生或許有辦法克服一些藥物間的相互作用。他說(shuō)：“關(guān)于這種藥物什么時(shí)候能用、什么時(shí)候不能用的問(wèn)題，還有待我們慢慢了解?！?
這些藥能對(duì)付需關(guān)注的變異株嗎？
理論上，這兩種藥物應(yīng)該對(duì)已知的冠狀病毒變異株都有效，包括傳染性很高的Delta變異株。這些變異株的主要特征是病毒的刺突蛋白和其他被免疫系統(tǒng)和疫苗作用的區(qū)域發(fā)生了突變。
而molnupiravir和Paxlovid的作用靶點(diǎn)與此不同——但研究人員仍需證明這兩種藥物對(duì)變異株有效，Mellors說(shuō)。默克已經(jīng)做了實(shí)驗(yàn)室研究，且研究顯示molnupiravir對(duì)Delta等變異株有效，包括首次在南非發(fā)現(xiàn)的Beta變異株。
另一個(gè)擔(dān)憂是：molnupiravir在新冠病毒基因組產(chǎn)生突變的方式可能會(huì)導(dǎo)致出現(xiàn)其他需關(guān)注的變異株。雖然理論上不排除這種可能，但Mellors認(rèn)為可能性不大。根據(jù)實(shí)驗(yàn)室的研究，molnupiravir能在每個(gè)病毒基因組中產(chǎn)生一系列突變，基因組中積累的突變?cè)蕉?，某個(gè)突變能讓病毒毒力減弱的可能性也越大?！岸鄠€(gè)突變讓病毒毒力增強(qiáng)的概率是很低的?！盡ellors說(shuō)。
新冠病毒會(huì)對(duì)抗病毒藥物耐藥嗎？
耐藥性是個(gè)常見(jiàn)問(wèn)題，也是一些病毒感染（如HIV和丙肝）需要使用不同抗病毒藥物聯(lián)合治療的原因?！?strong>今后肯定需要聯(lián)合治療。”目前在馬里蘭大學(xué)巴爾的摩分校研發(fā)抗病毒藥物的Katherine Seley-Radtke說(shuō)。
截至目前，molnupiravir和Paxlovid只測(cè)試過(guò)單一用藥的療效。位于倫敦的科學(xué)信息與分析公司Airfinity 11月5日的一項(xiàng)分析顯示，只有16個(gè)COVID-19臨床試驗(yàn)在測(cè)試抗病毒藥物聯(lián)用的效果，且入組人數(shù)超過(guò)100人。這些試驗(yàn)都沒(méi)有用到molnupiravir或Paxlovid，大部分接受測(cè)試的聯(lián)合用藥都包含抗瘧疾藥物羥氯喹——在嚴(yán)格的COVID-19臨床試驗(yàn)中，羥氯喹作為單一用藥曾多次以失敗告終。
對(duì)molnupiravir或Paxlovid治療沒(méi)有反應(yīng)的受試者也需加以研究，以便確定病毒抗性是否是其中一個(gè)因素，加州大學(xué)圣迭戈分校傳染病專家Douglas Richman說(shuō)。研究人員還應(yīng)密切監(jiān)測(cè)免疫系統(tǒng)較弱的用藥者，因?yàn)檫@些人的感染時(shí)長(zhǎng)會(huì)持續(xù)更久，出現(xiàn)抗性的機(jī)會(huì)可能也更多，Richman說(shuō)。
誰(shuí)能用到這些新藥物？
默克已經(jīng)與藥品專利池組織簽訂了一個(gè)協(xié)議，同意向中低收入國(guó)家提供生產(chǎn)molnupiravir所需的知識(shí)產(chǎn)權(quán)許可。多家仿制藥廠已經(jīng)開(kāi)始生產(chǎn)這種藥物。
Gore說(shuō)，藥品專利池正在與輝瑞洽談。兩家公司都承諾采用差異化定價(jià)，讓中低收入國(guó)家能以低于高收入國(guó)家的價(jià)格采購(gòu)這兩種藥物。
但知識(shí)產(chǎn)權(quán)不是阻礙藥物可及性的唯一障礙，還有個(gè)問(wèn)題是檢測(cè)：感染后盡早服用的要求意味著各個(gè)國(guó)家必須有能力提供充足的新冠病毒檢測(cè)?！坝行﹪?guó)家在病毒檢測(cè)方面存在巨大的差距，”Kim說(shuō)，“我們不希望看到的是，當(dāng)你給類似COVID癥狀開(kāi)好這個(gè)藥后，最后發(fā)現(xiàn)病人得的是流感，不是COVID-19?！?
眼下，富裕國(guó)家已經(jīng)在大量預(yù)訂這兩款藥物，讓人擔(dān)心這種囤貨行為會(huì)讓供應(yīng)量吃緊，讓其他地區(qū)沒(méi)有保障。加納庫(kù)馬西熱帶醫(yī)學(xué)寫作研究中心全球衛(wèi)生與傳染病研究組的領(lǐng)導(dǎo)者John Amuasi說(shuō)，這一幕太熟悉了，“看看疫苗就知道了?！?
