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壞死性小腸結(jié)腸炎是腸道-大腦疾病
壞死性小腸結(jié)腸炎(NEC)是一種致命疾病，是指腸粘膜損害和炎癥，嚴(yán)重時(shí)小腸可能發(fā)生壞死，引起腸穿孔和腹膜炎。壞死性小腸結(jié)腸炎主要發(fā)生在早產(chǎn)兒，其病因不完全清楚。體弱的早產(chǎn)兒小腸血供不足可能引起部分腸損傷，細(xì)菌侵入損壞的腸壁，在腸壁間產(chǎn)生氣體。如果小腸穿孔，腸腔內(nèi)容物流出到腹腔，引起腹腔感染(腹膜炎)，感染可呈血源性播散(敗血癥)，甚至死亡。
約翰·霍普金斯大學(xué)研究人員在本周《科學(xué)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)》上發(fā)表的一篇報(bào)告中稱(chēng)，通過(guò)使用壞死性小腸結(jié)腸炎(NEC)（這是一種潛在的致命疾病，會(huì)導(dǎo)致早產(chǎn)嬰兒忽然出現(xiàn)腸道壞死）的小鼠模型，他們發(fā)現(xiàn)了這種疾病的分子層面原因，而且它還與腦損傷相關(guān)。有了這一發(fā)現(xiàn)，該團(tuán)隊(duì)將可以與研究腦部炎癥的同事共同努力，找出可逆轉(zhuǎn)小鼠腦損傷的潛在藥物。
David Hackam博士是約翰·霍普金斯大學(xué)的Garrett教授、兒童外科主任以及外科、兒科和分子生物學(xué)教授。他說(shuō)：“對(duì)于NEC的原因還沒(méi)有明確的認(rèn)識(shí)，針對(duì)嚴(yán)重病例的唯一解決方法，就是手術(shù)切除嬰兒壞死的腸道。但幸存的NEC患者仍存在包括嚴(yán)重認(rèn)知障礙在內(nèi)的后遺癥。這個(gè)問(wèn)題直到最近才得以突破。”
雖然新生兒NEC的確切原因尚不清楚，但已知的情況是：這種疾病會(huì)出現(xiàn)在喂食配方奶粉、遭受細(xì)菌感染等壓力因素的早產(chǎn)兒身上。因此，研究小組開(kāi)發(fā)了一種NEC小鼠模型，將新生小鼠與母鼠分開(kāi)并喂食配方奶粉，每天兩次將它們置于低氧室中作為壓力源，持續(xù)4天。同時(shí)，為了確保它們有與患兒相同的腸道病菌，會(huì)向其喂食患有嚴(yán)重NEC嬰兒的糞便。根據(jù)Hackam的說(shuō)法，這些小鼠不僅會(huì)出現(xiàn)NEC，它們的大腦也會(huì)出現(xiàn)與人類(lèi)相同的損傷，在老年時(shí)也會(huì)出現(xiàn)腦功能受損。目前，他們正在準(zhǔn)備了解導(dǎo)致這些小鼠患上NEC相關(guān)腦損傷的原因。
首先，他們研究了這些NEC小鼠大腦中的免疫細(xì)胞（即所謂的小膠質(zhì)細(xì)胞）是否被激活，這意味著存在某種炎癥。結(jié)果是小膠質(zhì)細(xì)胞的確被激活了。其他的研究還顯示出，一種叫做TLR4的蛋白質(zhì)與腸道內(nèi)的細(xì)菌相結(jié)合，也可以激活大腦中的小膠質(zhì)細(xì)胞。于是他們通過(guò)基因工程改造小鼠，讓小膠質(zhì)細(xì)胞不含TLR4，然后讓這些小鼠患上NEC。結(jié)果顯示這些小鼠沒(méi)有發(fā)生NEC相關(guān)的腦損傷，這表明TLR4是這種損傷的原因。
接下來(lái)，該團(tuán)隊(duì)希望了解這種腸道疾病中的什么物質(zhì)會(huì)導(dǎo)致腦損傷。他們之前的研究表明，腸道中也存在TLR4蛋白。Hackam表示，胚胎發(fā)育期間的腸道中會(huì)出現(xiàn)很高水平的TLR4，但嬰兒足月誕生后就會(huì)下降。相反，早產(chǎn)兒腸道中的TLR4就會(huì)保持高水平狀態(tài)。NEC患兒腸道中的TLR4導(dǎo)致細(xì)胞釋放出另外一種蛋白質(zhì)HMGB1。該團(tuán)隊(duì)通過(guò)基因工程讓小鼠體內(nèi)缺乏HMGB1，然后讓其患上NEC。這些小鼠大腦中小膠質(zhì)細(xì)胞火花的程度，比患有NEC、未進(jìn)行基因工程改造的小鼠更少，這意味著發(fā)炎腸道中的TLR4所產(chǎn)生的HMGB1，的確是NEC相關(guān)腦損傷的原因。
Hackam說(shuō)：“約翰·霍普金斯大學(xué)一個(gè)最大的優(yōu)勢(shì)在于，它擁有不同領(lǐng)域的優(yōu)秀學(xué)者。我于2014年來(lái)到這里，Sujatha Kannan是我最初結(jié)識(shí)的同事之一。他那時(shí)正在研究兔子的腦損傷。他們最近的成果顯示可以為兔腦進(jìn)行一種防止腦癱的抗癌治療?！彼运麄儧Q定合作，看看這種方法是否適用于患有NEC的老鼠。他們給患有NEC的小鼠喂食含抗氧化劑的納米顆粒藥物，用熒光分子標(biāo)記以檢查小鼠大腦，查看發(fā)光分子積聚的位置。果然，他們發(fā)現(xiàn)大腦中發(fā)光的區(qū)域，正是小膠質(zhì)細(xì)胞活化的位置。此外，這些小鼠大腦中含有較少的活化小膠質(zhì)細(xì)胞，表明納米粒子藥物可以保護(hù)大腦免受NEC相關(guān)的腦損傷。
Hackam說(shuō)：“我們真的要改變思維方式了，不要再將NEC視為一個(gè)腸道疾病，而是一種腸道-大腦疾病。”Hackam還說(shuō)：“雖然這種疾病會(huì)立刻體現(xiàn)在腸道中，但新生兒科醫(yī)生也應(yīng)該關(guān)注腦保護(hù)治療方法，包括更快進(jìn)行手術(shù)、腸道休息和使用抗生素。
這是一種毀滅性的疾病，但現(xiàn)在我們更清楚地從分子層面了解它的基礎(chǔ)。我們迫切希望看到它是否適用于其他模型和患者，這樣才有可能最終更好地幫助這些嬰兒和他們的父母?！?
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