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【干貨】干細(xì)胞、基因編輯領(lǐng)域最新研究進(jìn)展匯總
從1957年世界上第一例骨髓移植技術(shù)成功救治一位重癥聯(lián)合免疫缺陷患者到現(xiàn)在，干細(xì)胞技術(shù)的發(fā)展已經(jīng)長(zhǎng)達(dá)半個(gè)世紀(jì)之久。
在這幾十年的研究中，科學(xué)家們一次次地見(jiàn)證了奇跡的誕生，干細(xì)胞治療也逐步由實(shí)驗(yàn)室研究走向臨床試驗(yàn)，大家期待的“干細(xì)胞治療新時(shí)代”即將到來(lái)。
據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，如今干細(xì)胞已經(jīng)能夠治療以及正處于臨床試驗(yàn)階段的疾病達(dá)到140種。全世界已經(jīng)保存了200多萬(wàn)份干細(xì)胞，并進(jìn)行了數(shù)萬(wàn)例干細(xì)胞移植術(shù)，國(guó)際上已有10幾個(gè)干細(xì)胞產(chǎn)品上市。
隨著近年年來(lái)科學(xué)家們研究的不斷深入，他們開(kāi)始使用干細(xì)胞療法治療多種人類疾病，比如癌癥、糖尿病、神經(jīng)變性疾病、脊髓損傷以及多發(fā)性硬化癥等。如今越來(lái)越多的臨床案例表明，干細(xì)胞技術(shù)對(duì)人類醫(yī)療發(fā)展有著劃時(shí)代的意義，世界各國(guó)紛紛將干細(xì)胞列為在人類健康領(lǐng)域提高國(guó)際競(jìng)爭(zhēng)力的戰(zhàn)略性新興產(chǎn)業(yè)。
在干細(xì)胞療法飛速發(fā)展時(shí)，又有一種新型技術(shù)因能表現(xiàn)出強(qiáng)大的治療潛力而進(jìn)入大家的視野，那就是基因編輯技術(shù)，基因編輯技術(shù)是一種能對(duì)目標(biāo)基因進(jìn)行“編輯”，實(shí)現(xiàn)對(duì)特定DNA片段的敲除、摻入的一種技術(shù)；未來(lái)科學(xué)家們對(duì)人體基因進(jìn)行有效編輯有望治療一系列人類疾病。
此前科學(xué)家們僅能通過(guò)物理、化學(xué)誘變和同源重組等方式對(duì)目標(biāo)DNA進(jìn)行編輯，然而這些方法靶向位點(diǎn)較為隨機(jī)，且耗時(shí)耗力。
在過(guò)去幾年里研究人員開(kāi)發(fā)出了鋅指核酸酶（Zinc-finger nucleases，ZFN）和轉(zhuǎn)錄激活因子樣效應(yīng)因子核酸酶（transcription activator-like effector nucleases，TALEN）兩種技術(shù)，這兩種特殊的序列特異性核酸酶技術(shù)能夠?qū)崿F(xiàn)高效定點(diǎn)的基因組編輯功能， 其在基因治療等領(lǐng)域展示出了巨大的潛力，曾經(jīng)一度成為科學(xué)家們所使用的主流基因編輯技術(shù)，然而隨著ZFN和TALEN技術(shù)的廣泛應(yīng)用，其所帶來(lái)的問(wèn)題不斷出現(xiàn)，主要表現(xiàn)為操作繁瑣、周期較長(zhǎng)、脫靶率較高等缺陷，這無(wú)疑嚴(yán)重制約著基因編輯技術(shù)在人類疾病治療領(lǐng)域的發(fā)展。
2012年，CRISPR/Cas9基因編輯技術(shù)問(wèn)世，立刻掀起了全球科學(xué)家的研究高潮，該技術(shù)被認(rèn)為是繼ZFN和TALEN之后的第三代基因編輯技術(shù)。
CRISPR/Cas9系統(tǒng)包括兩個(gè)元件，分別是Cas9內(nèi)切酶和guide RNA(gRNA)，gRNA引導(dǎo)Cas9蛋白在靶位點(diǎn)進(jìn)行切割，形成 DNA雙鏈斷裂(DSB)，該技術(shù)能夠幫助研究人員快速而精確地對(duì)核苷酸序列進(jìn)行編輯，不僅操作較為簡(jiǎn)單方便，而且成本也較低。
未來(lái)CRISPR/Cas9技術(shù)的另一個(gè)誘人的應(yīng)用就是通過(guò)對(duì)機(jī)體體細(xì)胞基因組進(jìn)行編輯，來(lái)治療多種人類遺傳性疾病，而通過(guò)糾正誘發(fā)疾病的突變就有可能逆轉(zhuǎn)患者疾病的癥狀。
干細(xì)胞基因編輯成果概覽
近年來(lái)，科學(xué)家們利用CRISPR/Cas9基因編輯技術(shù)在治療多種疾病上取得了重要的研究進(jìn)展。
2018年2月，刊登在國(guó)際雜志Science Advances上的一篇研究報(bào)告中，科學(xué)家們通過(guò)研究利用CRISPR/Cas9技術(shù)對(duì)杜氏肌營(yíng)養(yǎng)不良（DMD）癥患者機(jī)體的多能干細(xì)胞進(jìn)行改造產(chǎn)生了健康的心肌，有望治療杜氏肌營(yíng)養(yǎng)不良癥患者[1]。
同一個(gè)月，刊登在Cell雜志上的兩篇研究報(bào)告中，來(lái)自懷特黑德生物醫(yī)學(xué)研究所的研究人員利用一種基于CRISPR/Cas9的技術(shù)成功治療了脆性X染色體綜合征[2]。
2018年4月，一項(xiàng)刊登在國(guó)際雜志Nature Genetics上的研究報(bào)告中，來(lái)自斯坦福大學(xué)的科學(xué)家們將CRISPR基因編輯技術(shù)同DNA條形碼技術(shù)結(jié)合有效地對(duì)癌癥的進(jìn)展進(jìn)行了追蹤，這種組合性的方法對(duì)于未來(lái)研究人員進(jìn)行癌癥藥物檢測(cè)非常重要[3]。
隨著研究的深入，對(duì)干細(xì)胞進(jìn)行基因編輯的安全性問(wèn)題也引起了很多人的擔(dān)憂，比如就有人會(huì)擔(dān)心基因編輯會(huì)降低干細(xì)胞的穩(wěn)定性，促進(jìn)其發(fā)生突變，隨著科學(xué)家們多項(xiàng)研究成果的刊登，漸漸地打消了人們的顧慮。
那么近些年來(lái)，科學(xué)家們?cè)诟杉?xì)胞基因編輯領(lǐng)域到底取得了哪些重要成果呢？
此前，來(lái)自英國(guó)桑格研究所和劍橋大學(xué)的研究人員首次結(jié)合基因編輯技術(shù)對(duì)患者機(jī)體自身誘導(dǎo)干細(xì)胞（induced stem cell）的基因突變進(jìn)行編輯，修正了一種代謝性肝病患者細(xì)胞中的基因突變，這一研究進(jìn)展開(kāi)或能幫助重新調(diào)整患者自身的細(xì)胞，從而成功治療遺傳病[4]。
2017年1月，一項(xiàng)刊登在Science Translational Medicine雜志上的研究報(bào)告中，來(lái)自美國(guó)國(guó)家過(guò)敏癥和傳染病研究所等機(jī)構(gòu)的研究人員研究人員利用基因編輯工具成功修復(fù)了源自X連鎖慢性肉芽腫病患者體內(nèi)造血干細(xì)胞中的一種缺陷基因。當(dāng)移植到小鼠體內(nèi)后，這些經(jīng)過(guò)修復(fù)的造血干細(xì)胞產(chǎn)生功能正常的白細(xì)胞，這就提示著這一策略可能潛在能被用來(lái)治療X連鎖慢性肉芽腫病患者[6]。
隨后2017年4月27日發(fā)表在Stem Cell Reports雜志上的一篇研究報(bào)告中，來(lái)自華盛頓大學(xué)的研究人員實(shí)現(xiàn)了成功利用CRISPR編輯干細(xì)胞來(lái)抵抗關(guān)節(jié)炎的目標(biāo)；文章中研究人員利用新型基因編輯技術(shù)改造小鼠的干細(xì)胞，使其能夠抵抗關(guān)節(jié)炎等慢性疾病導(dǎo)致的炎癥。這些經(jīng)過(guò)改造的干細(xì)胞（SMART細(xì)胞，干細(xì)胞經(jīng)修飾用于自主再生療法）能產(chǎn)生制造一種抗炎性生物制劑藥物的軟骨細(xì)胞，在理想情況下這些軟骨細(xì)胞能夠替換關(guān)節(jié)炎性軟骨，保護(hù)關(guān)節(jié)和其它組織免受慢性炎癥中誘發(fā)的損傷[7]。
如今研究人員利用基因編輯技術(shù)在生殖干細(xì)胞領(lǐng)域也取得了重要的研究成果，來(lái)自中科院上海生命科學(xué)研究院的李勁松博士長(zhǎng)期從事于體細(xì)胞重編程與胚胎發(fā)育相關(guān)領(lǐng)域的研究。
2012年，他們建立了只攜帶精子來(lái)源遺傳物質(zhì)的小鼠孤雄單倍體胚胎干細(xì)胞，并證明這一細(xì)胞能代替精子在注入卵母細(xì)胞后能支持胚胎發(fā)育產(chǎn)生健康的半克隆小鼠（半克隆技術(shù)）。然而單倍體細(xì)胞的“受精”能力隨著細(xì)胞的傳代逐漸丟失，特別是經(jīng)過(guò)基因編輯后，這些細(xì)胞再注入卵子中很難獲得健康半克隆小鼠。
最近，李勁松團(tuán)隊(duì)通過(guò)將調(diào)控雄性印記基因H19和Gtl2表達(dá)的H19-DMR和IG-DMR敲除后獲得了能穩(wěn)定產(chǎn)生半克隆小鼠的“人造精子”，這一研究突破將不斷推動(dòng)科學(xué)家們?cè)谏翅t(yī)學(xué)領(lǐng)域的研究進(jìn)展。
2017年3月，刊登在國(guó)際雜志Oncotarget上的一篇研究報(bào)告中，來(lái)自中國(guó)中南大學(xué)的科學(xué)家們發(fā)表了他們?cè)诨蚓庉嫺杉?xì)胞抑制腫瘤生長(zhǎng)研究領(lǐng)域的新進(jìn)展。
文章中，研究人員嘗試建立高效穩(wěn)定表達(dá)抗癌因子的病人特異性的人誘導(dǎo)多能干細(xì)胞，從而誘導(dǎo)分化為間充質(zhì)干細(xì)胞，用于腫瘤的自體化基因治療，這項(xiàng)研究成果首次證明通過(guò)非病毒基因打靶病人特異性人誘導(dǎo)多能干細(xì)胞獲得自體間充質(zhì)干細(xì)胞用于癌癥治療的可行性，展示了基因編輯人誘導(dǎo)多能干細(xì)胞在腫瘤自體化基因治療領(lǐng)域的臨床應(yīng)用前景[8]。
同年7月刊登在國(guó)際雜志Cell Research上的一篇研究報(bào)告中，來(lái)自中科院生物物理所劉光慧等研究人員成功實(shí)現(xiàn)了通過(guò)單堿基基因編輯重塑超級(jí)干細(xì)胞的目的。
文章中，研究人員利用基因編輯改寫了人類基因組遺傳密碼中的單個(gè)堿基，首次在實(shí)驗(yàn)室中獲得了遺傳增強(qiáng)的“超級(jí)”干細(xì)胞（Genetically Enhanced Stem cells，GES細(xì)胞）。這種GES細(xì)胞能夠?qū)?xì)胞衰老和致瘤性轉(zhuǎn)化產(chǎn)生雙重抵抗作用，因此為開(kāi)展安全有效的干細(xì)胞治療提供了可能的解決途徑。這一發(fā)現(xiàn)對(duì)間充質(zhì)干細(xì)胞的臨床轉(zhuǎn)化治療具有重要的價(jià)值，同時(shí)也很好地證實(shí)了利用基因編輯技術(shù)可以促進(jìn)干細(xì)胞在再生醫(yī)學(xué)中的應(yīng)用，為干細(xì)胞研究提供了值得借鑒的新方法[9]。
2018年3月，來(lái)自日本京都大學(xué)等處的研究人員通過(guò)研究開(kāi)發(fā)了一種新型的基因編輯方法，其能夠以較高的準(zhǔn)確度修飾人類基因組中單個(gè)DNA堿基，這種新方法的特殊之處在于其能夠指導(dǎo)細(xì)胞自身的修復(fù)機(jī)制，從而就能為研究疾病相關(guān)的突變提供一對(duì)基因匹配的細(xì)胞。目前研究人員正在利用胚胎干細(xì)胞進(jìn)行人類糖尿病臨床試驗(yàn)，但需要對(duì)患者進(jìn)行慢性的免疫抑制，對(duì)患者自身的ips細(xì)胞進(jìn)行基因修正或許能夠幫助產(chǎn)生健康的胰腺細(xì)胞，同時(shí)還能降低患者移植后出現(xiàn)的排斥反應(yīng)和概率。
最后研究者Woltjen表示，我們的目標(biāo)就是能開(kāi)發(fā)出改善對(duì)疾病發(fā)病機(jī)制理解的新型基因編輯技術(shù)，最終開(kāi)發(fā)出根治疾病的新型療法，我們相信，MhAX技術(shù)在目前多種人類疾病研究中將具有更為廣泛的適用性[10]。
4月份，來(lái)自浙江大學(xué)的研究人員通過(guò)研究建立了對(duì)人多能干細(xì)胞進(jìn)行更高效和精準(zhǔn)的基因編輯技術(shù)體系—CRISPR-Cpf1技術(shù)，研究人員表示，CRISPR-Cpf1基因編輯系統(tǒng)能與小分子藥物進(jìn)行組合，實(shí)現(xiàn)對(duì)人多能干細(xì)胞進(jìn)行更加簡(jiǎn)單、高效和精準(zhǔn)的基因編輯，從而更好地應(yīng)用于基礎(chǔ)生物學(xué)研究、疾病模型構(gòu)建、藥物篩選和臨床轉(zhuǎn)化[11]。
同一個(gè)月，發(fā)表在PLOS Pathogens雜志上的一篇研究報(bào)告中，來(lái)自國(guó)外的研究人員通過(guò)研究表示，利用基因編輯的干細(xì)胞或許有望消除HIV，文章中，研究者表示，使用基因編輯的骨髓干細(xì)胞可以顯著降低感染猴/人免疫缺陷病毒（SHIV）的豬尾獼猴休眠的“病毒水庫(kù)”的大小[12]。
2018年5月刊登在Nature Cell Biology雜志上的一篇研究報(bào)告中，科學(xué)家們利用基因編輯技術(shù)以及人源胚胎干細(xì)胞技術(shù)繪制出了人類基因組的藍(lán)圖，揭示了基因?qū)θ梭w健康以及疾病發(fā)生的作用。研究人員通過(guò)生成180000種不同的突變，對(duì)人類基因組中的所有基因功能進(jìn)行了分析。其中，他們構(gòu)建出了一種僅存在一對(duì)染色體的新型胚胎干細(xì)胞，并使用了CRISPR-CAS9技術(shù)進(jìn)行大規(guī)模突變體的篩選[13]。
此前一項(xiàng)發(fā)表在Cell Stem Cell雜志上的研究報(bào)告中，來(lái)自美國(guó)斯坦福大學(xué)等機(jī)構(gòu)的科學(xué)家們成功利用CRISPR修飾表觀基因組產(chǎn)生了誘導(dǎo)性多能干細(xì)胞，文章中，研究者發(fā)現(xiàn)，一種能夠激活而不是切割DNA的CRISPR形式能夠?qū)⑴咛バ∈蠹?xì)胞轉(zhuǎn)化為誘導(dǎo)性多能干細(xì)胞[14]。
2018年6月，刊登在國(guó)際著名雜志Cell上的一篇研究報(bào)告中，來(lái)自美國(guó)的科學(xué)家們利用CRISPR/Cas9技術(shù)成功改造造血干細(xì)胞，促進(jìn)CAR-T細(xì)胞療法有效治療急性髓性白血病。
文章中，研究者開(kāi)發(fā)出了一種新方法，能利用CAR-T細(xì)胞來(lái)治療急性髓性白血病（AML），為了能治療這種白血病，目前研究人員會(huì)靶向作用健康細(xì)胞中表達(dá)的一種名為CD33的特殊蛋白，這種療法并不能在不造成患者其它正常骨髓損傷的情況下來(lái)成功攻擊癌癥，而本文研究中研究者所開(kāi)發(fā)的新方法則利用基因編輯工具CRISPR/Cas9來(lái)移除健康造血干細(xì)胞中的CD33分子，從而攻擊攜帶該分子的癌變細(xì)胞[15]。
近年來(lái)，科學(xué)家們?cè)诟杉?xì)胞基因編輯領(lǐng)域取得了大量的研究進(jìn)展，相信未來(lái)通過(guò)科學(xué)家們更為深入的研究必將能開(kāi)發(fā)出更多有效治療多種人類疾病的新型干細(xì)胞基因編輯手段；近年來(lái)，在國(guó)家政策的大力支持下，我國(guó)干細(xì)胞產(chǎn)業(yè)發(fā)展迅猛，如今已經(jīng)形成了全產(chǎn)業(yè)鏈模式，預(yù)計(jì)到2021年，我國(guó)干細(xì)胞相關(guān)市場(chǎng)規(guī)模將接近1500億元。
然而與國(guó)外相比，我國(guó)干細(xì)胞發(fā)展的步伐還需加快，除了聚焦干細(xì)胞及轉(zhuǎn)化研究的重大基礎(chǔ)科學(xué)問(wèn)題和瓶頸性關(guān)鍵技術(shù)，我們還要爭(zhēng)取在優(yōu)勢(shì)重點(diǎn)領(lǐng)域取得科學(xué)理論和核心技術(shù)的原創(chuàng)性突破，推動(dòng)干細(xì)胞研究成果向臨床應(yīng)用的轉(zhuǎn)化，整體提升我國(guó)干細(xì)胞及轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)領(lǐng)域技術(shù)水平。
為此，生物谷將于2018年11月9日至2018年11月10日在北京舉辦第十屆干細(xì)胞國(guó)際研討會(huì)，本屆干細(xì)胞國(guó)際研討會(huì)在秉承此前干細(xì)胞臨床與轉(zhuǎn)化的會(huì)議經(jīng)驗(yàn)基礎(chǔ)上，我們圍繞干細(xì)胞重編程與再生醫(yī)學(xué)、干細(xì)胞臨床研究即干細(xì)胞商業(yè)化等多個(gè)領(lǐng)域，邀請(qǐng)國(guó)內(nèi)外知名專家學(xué)者、業(yè)界翹楚、臨床醫(yī)生一道進(jìn)行深入討論，促進(jìn)合作交流。同時(shí)本次研討會(huì)特別設(shè)立“青年千人”論壇，為海內(nèi)外優(yōu)秀青年學(xué)者搭建學(xué)術(shù)交流平臺(tái)。
本次干細(xì)胞國(guó)際研討會(huì)已邀請(qǐng)中科院廣州生物與健康研究院裴端卿教授、仁濟(jì)醫(yī)院的管陽(yáng)太主任、浙江大學(xué)遺傳學(xué)研究所徐鵬飛研究員、喬治城大學(xué)劉學(xué)鋒教授等知名干細(xì)胞領(lǐng)域研究者，屆時(shí)我們將會(huì)在干細(xì)胞基因編輯、多能性、干細(xì)胞與多種疾病關(guān)聯(lián)等領(lǐng)域進(jìn)行深入交流探討，裴端卿教授主要研究主要研究領(lǐng)域?yàn)楦杉?xì)胞的多能性維持與體細(xì)胞重編程，細(xì)胞內(nèi)蛋白與膜運(yùn)送機(jī)制，其代表性學(xué)術(shù)成果發(fā)表在Nature，PNAS，JBC 等國(guó)際期刊上，共計(jì)50多篇研究論文，引用達(dá)2000余次。
2017年，裴端卿教授和舒曉東教授通過(guò)聯(lián)合研究，報(bào)道了關(guān)于調(diào)控人胚胎干細(xì)胞向肝系細(xì)胞分化的機(jī)理，相關(guān)研究成果為多能干細(xì)胞分化提供細(xì)胞生物學(xué)的機(jī)理，為解決干細(xì)胞在再生醫(yī)學(xué)運(yùn)用中打開(kāi)一扇新門窗；與此同時(shí)，在統(tǒng)一體細(xì)胞重編程與干細(xì)胞分化這兩個(gè)看似相反過(guò)程的機(jī)理研究中邁出一大步，促進(jìn)細(xì)胞命運(yùn)調(diào)控理論體系的建立[16]。
2017年10月，裴端卿教授以及來(lái)自加州理工學(xué)院等處的多位學(xué)者在Cell Stem Cell雜志上刊登了一篇題為“Human Embryo Editing: Opportunities and Importance of Transnational Cooperation”的研究報(bào)告，論述了科學(xué)界通過(guò)組織人類基因編輯委員會(huì)和國(guó)際學(xué)術(shù)峰會(huì)為人類基因編輯，尤其是可遺傳的胚胎基因編輯提供詳細(xì)的指導(dǎo)意見(jiàn)的努力，并著重描述了人類胚胎基因編輯對(duì)于胚胎發(fā)育等基礎(chǔ)研究的重要推動(dòng)作用，以及國(guó)際學(xué)術(shù)合作對(duì)人類胚胎基因編輯的潛在臨床應(yīng)用的重要意義[17]。
2018年4月，裴端卿教授在Cell Stem Cell發(fā)表最新研究研究成果，文章中研究者表示，他們開(kāi)發(fā)了簡(jiǎn)單、高效、標(biāo)準(zhǔn)化制備干細(xì)胞的方法，即一種名為化合物誘導(dǎo)干細(xì)胞多能性的技術(shù)（CIP，Chemical Induction of Pluripotency），該技術(shù)能為誘導(dǎo)多能干細(xì)胞的研究和優(yōu)化制備途徑提供了全新的科學(xué)視角和解決方案[18]。
其他已邀請(qǐng)的嘉賓也在干細(xì)胞研究領(lǐng)域取得了多項(xiàng)成果和項(xiàng)目，比如2018年5月，由仁濟(jì)醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科科主任管陽(yáng)太牽頭的干細(xì)胞多中心臨床研究項(xiàng)目《臍帶源間充質(zhì)干細(xì)胞治療視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病的前瞻性多中心隨機(jī)對(duì)照研究》按照《干細(xì)胞臨床研究管理辦法（試行）》的規(guī)定完成了國(guó)家衛(wèi)健委備案。仁濟(jì)醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科牽頭開(kāi)展的臨床研究是首個(gè)將人臍帶源間充質(zhì)干細(xì)胞（hUC-MSC ）治療視神經(jīng)脊髓炎譜系疾?。∟MOSD）的大型多中心臨床試驗(yàn)，探討人臍帶源間充質(zhì)干細(xì)胞治療NMOSD的安全性和有效性，為該新療法在臨床治療應(yīng)用提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。
2018年11月9-10日，我們將相聚北京召開(kāi)第十屆干細(xì)胞國(guó)際研討會(huì)，會(huì)議上我們將圍繞干細(xì)胞重編程、干細(xì)胞臨床研究、干細(xì)胞規(guī)模化制備，監(jiān)管等多個(gè)領(lǐng)域，與國(guó)內(nèi)外知名專家學(xué)者、業(yè)界翹楚、臨床醫(yī)生一同深入討論，促進(jìn)合作交流，快來(lái)參會(huì)吧！
重要會(huì)議推薦：2018（第十屆）干細(xì)胞國(guó)際研討會(huì)
會(huì)議亮點(diǎn)
1.探討干細(xì)胞基礎(chǔ)研究的熱點(diǎn)與難點(diǎn)
圍繞干細(xì)胞重編程、干細(xì)胞干性維持與定向分化，干細(xì)胞與組織器官修復(fù)、類器官等進(jìn)行深入交流
2.推動(dòng)干細(xì)胞治療的臨床轉(zhuǎn)化
圍繞干細(xì)胞臨床轉(zhuǎn)化過(guò)程中遇到的問(wèn)題， 邀請(qǐng)專家、臨床醫(yī)生等解答
3.促進(jìn)干細(xì)胞治療的完善與發(fā)展
討論干細(xì)胞治療規(guī)范和標(biāo)準(zhǔn)， 干細(xì)胞的存儲(chǔ)、制備的自動(dòng)化
